Si parla sempre più spesso degli agonisti del recettore del GLP-1.
Sembrano la nuova frontiera per perdere peso, controllare il diabete e—perché no—migliorare i marcatori cardiovascolari. Ma ogni rivoluzione, si sa, porta con sé entusiasmo… e dubbi.
Semaglutide, liraglutide, dulaglutide, e ora anche tirzepatide (un doppio agonista GIP/GLP-1), sono oggi tra le molecole più prescritte nel mondo occidentale per combattere l’obesità e il diabete tipo 2. Eppure, dietro le curve in discesa della bilancia, si nascondono effetti collaterali non trascurabili—alcuni noti, altri inaspettati, altri ancora preoccupanti.
Il fascino biochimico: come funzionano davvero?
Questi farmaci non sono semplici soppressori dell’appetito. Intervengono a più livelli. Si legano ai recettori GLP-1 distribuiti nel pancreas, nel cervello e nel tratto gastrointestinale.
Nel pancreas, stimolano la secrezione insulinica in modo glucosio-dipendente e inibiscono quella del glucagone. Nell’ipotalamo, aumentano la sazietà. Nell’intestino, rallentano lo svuotamento gastrico, migliorando il controllo glicemico post-prandiale.
Il tirzepatide va oltre: aggiunge l’agonismo sul recettore del GIP, potenziando la risposta insulinica e la riduzione dell’appetito con una duplice via.
Il successo terapeutico: numeri che impressionano
Gli studi non lasciano molti dubbi. Lo studio STEP-1 (semaglutide) ha mostrato una perdita media del 14,9% del peso iniziale in 68 settimane.
Ancora più clamorosi i risultati del SURMOUNT-1 (tirzepatide): fino al 20,9% in 72 settimane, con il 40% dei pazienti che ha perso oltre il 25% del peso corporeo (Jastreboff et al., 2022).
Non si tratta solo di dimagrimento: migliorano l’HbA1c, la pressione arteriosa, i trigliceridi e—per alcuni soggetti—anche la qualità della vita.
Ma a che prezzo?
È qui che il discorso si fa complesso. Perché il beneficio terapeutico non è mai unilaterale. I GLP-1RA mostrano un profilo di effetti collaterali articolato, spesso sottovalutato dai pazienti e a volte anche dai clinici.
Disturbi gastrointestinali
Il prezzo da pagare per la sazietà indotta? Spesso è la nausea. Oppure la diarrea. O entrambi. Nausea persistente, vomito episodico, gonfiore, stipsi… Tutti effetti frequenti, soprattutto nelle prime settimane di terapia. Secondo Sodhi et al. (JAMA, 2023), sono proprio questi i principali motivi di interruzione del trattamento.
La titolazione graduale delle dosi aiuta. Ma non sempre è sufficiente.
Pancreatite: un rischio da non ignorare
È raro, ma c’è. E anche l’FDA lo sa bene: la pancreatite acuta è stata registrata come evento avverso nei trial e nella pratica clinica (Storgaard et al., 2017).
L’infiammazione del pancreas, quando compare, può essere severa e richiedere l’interruzione immediata del farmaco.
Perdita di massa magra
Uno degli effetti più silenziosi, ma clinicamente rilevanti. Si dimagrisce, sì. Ma si perde anche muscolo.
La perdita di massa magra, particolarmente nei pazienti trattati con tirzepatide, è stata segnalata in studi clinici come il SURMOUNT-1 [Jastreboff et al., 2022].
Un paradosso: meno grasso, ma anche meno forza.
Retinopatia diabetica: peggioramento rapido
Sembrava un effetto secondario. Ma sta emergendo come una criticità concreta. Il calo glicemico troppo rapido? Potrebbe essere la chiave.
Sono stati segnalati persino casi di cecità. (vedi articolo dedicato)
Tumori tiroidei
La letteratura animale è chiara: i GLP-1RA attivano le cellule C della tiroide nei ratti, aumentando il rischio di carcinoma midollare (Bjerre Knudsen et al., 2010).
Nell’uomo, l’associazione non è dimostrata… ma resta un warning da tenere a mente, specie nei soggetti predisposti (sindrome MEN2, storia familiare positiva).
Telogen effluvium
La caduta dei capelli è un evento riportato da molti pazienti. Meno studiato, ma ben documentato da clinici e media.
È probabilmente secondario al calo ponderale repentino più che a un effetto diretto del farmaco (Health.com, 2024).
Resta comunque un impatto importante, specialmente in soggetti giovani o donne.
Rischio suicidario
Sembra incredibile, ma non è un’esagerazione. Thang et al. (2024) ha riscontrato un aumento dell’incidenza di ideazioni suicidarie in pazienti con disturbi dell’umore preesistenti trattati con GLP-1RA.
Serve cautela, specialmente nei soggetti fragili.
Altri rischi emergenti
Colelitiasi, parestesie, paretesi gastrica, neuropatia ottica ischemica: sono tutti eventi rari, ma documentati, talvolta anche nella scheda tecnica.
Tirzepatide, in particolare, mostra un profilo più complesso, con un’incidenza più alta di eventi gastrointestinali e sviluppo di anticorpi anti-farmaco in circa il 50% dei pazienti.
Immagine tratta da: Smits MM, Van Raalte DH. Safety of Semaglutide. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:645563.
E dopo la cura? Il peso ritorna.
Rubino et al. (2021) ha posto un punto importante: l’interruzione del trattamento con semaglutide è seguita da un recupero ponderale significativo entro un anno.
Non è un difetto del farmaco. È la conferma che l’obesità è una malattia cronica, che richiede terapia cronica.
Il ruolo della dieta VLCKD: una sinergia possibile
Un’alternativa? O forse una combinazione. Le Very Low-Calorie Ketogenic Diets (VLCKD) inducono una chetosi fisiologica che sopprime la fame e consente un calo ponderale rapido—fino a 1,8 kg/settimana. Ma, a differenza dei farmaci, sembrano preservare meglio la massa magra, almeno se il protocollo è strutturato in modo adeguato.
Un approccio integrato, che inizi con VLCKD e prosegua con GLP-1RA, potrebbe essere la vera strategia vincente per il lungo termine.
Serve cautela, non entusiasmo cieco
Questi farmaci hanno dimostrato un’efficacia notevole, ma vanno prescritti con attenzione. Non sono pozioni magiche. Sono strumenti potenti. Che funzionano. Ma che possono far male, se non usati nel contesto giusto.
Il futuro della terapia dell’obesità è probabilmente multidisciplinare. Dieta, farmaco, psicologia, esercizio fisico, monitoraggio costante.
E, soprattutto, consapevolezza.
Bibliografia
Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205–216. doi: 10.1056/NEJMoa2206038
Sodhi M, Rezaeianzadeh R, Kezouh A, Etminan M. Gastrointestinal adverse events associated with GLP-1 receptor agonists: A population-based cohort study. JAMA. 2023;330(18):1795–1797. doi: 10.1001/jama.2023.19574
Yao Y, Zhao B, Zhou Y, et al. Comparative efficacy and safety of GLP-1 receptor agonists for glycemic control and weight loss in type 2 diabetes: A systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2023;384:e076410. doi: 10.1136/bmj-2023-076410
Neeland IJ, Linge J, Birkenfeld AL. Changes in lean body mass with glucagon-like peptide-1-based therapies and mitigation strategies. Diabetes Obes Metab. 2024;26(S4):16–27. doi: 10.1111/dom.15728
Bjerre Knudsen L, Madsen LW, Andersen S, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation. Endocrinology. 2010;151(4):1473–1486. doi: 10.1210/en.2009-1272
Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, et al. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(14):1414–1425.
Storgaard H, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of acute pancreatitis in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2017;19(6):906-908.
Tang H, et al. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Risk for Suicidal Ideation and Behaviors in Older Adults With Type 2 Diabetes. Ann Intern Med. 2024.
U.S. Food and Drug Administration (FDA). Ozempic® (semaglutide): Prescribing Information. Accessed 2024.
Health.com. Study Offers More Evidence That Ozempic Could Cause Hair Loss. Published 2024. https://www.health.com/can-semaglutide-cause-hair-loss-11702007
Smits MM, Van Raalte DH. Safety of Semaglutide. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:645563. doi: 10.3389/fendo.2021.645563
