La pubblicazione in The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism di Malin e colleghi (2025) ha acceso un dibattito acceso – quasi inevitabile – su come farmaci e attività fisica interagiscano nei soggetti con rischio cardio-metabolico. Un tema che forse abbiamo sempre dato per scontato: esercizio e metformina vengono prescritti insieme da decenni, con la convinzione che i loro effetti si sommino. Eppure, qualcosa sembra incrinarsi quando si osservano i meccanismi più fini, quelli che avvengono nei capillari e nelle arterie dove l’insulina regola non solo il metabolismo del glucosio, ma anche la funzione vascolare.
Quando l’esercizio migliora la sensibilità insulinica… e la metformina frena il processo
Il cuore dello studio ruota intorno a una domanda piuttosto diretta: la metformina può attenuare gli effetti vascolari dell’allenamento? Per rispondere, gli autori hanno adottato un disegno sperimentale che, in ambito clinico, raramente si vede così ben definito: trial randomizzato, doppio cieco, placebo-controllato; due intensità di esercizio (circa 55% e 85% del VO2max); quattro bracci di intervento; 16 settimane di trattamento; e soprattutto un gold standard per la sensibilità insulinica vascolare, il clamp euglicemico-iperinsulinemico affiancato da flow-mediated dilation (FMD) e contrast-enhanced ultrasound per valutare microcircolazione.
L’esito? L’esercizio, da solo, fa ciò che promette: aumenta il VO2max nei gruppi placebo, migliora la vasodilatazione insulino-mediata sia a livello macrovascolare (FMD) sia microvascolare (blood flow, blood volume), e riduce marker infiammatori come ET-1 e TNF-α. Un quadro coerente con il fenomeno del vascular insulin sensitization, cruciale per contrastare lo sviluppo della sindrome metabolica.
Ma l’aggiunta della metformina cambia la narrazione.
L’effetto “freno” della metformina: un paradosso metabolico?
I partecipanti trattati con metformina – indipendentemente dall’intensità dell’allenamento – non mostrano aumento del VO2max. È già un primo segnale. Più netto ancora: l’azione insulinica vascolare, che normalmente migliora con l’esercizio, viene attenuata. Non eliminata, ma chiaramente ridotta. La metformina sembra impedire quella finestra biochimica in cui l’insulina modula NO sintetasi, vasodilatazione e perfusione capillare.
Per inciso, il miglioramento della composizione corporea durante l’HIIT rimane evidente anche con metformina. Quindi non tutto viene “smorzato”. Eppure, la complessità emerge proprio qui: l’effetto sembra selettivo, quasi chirurgico, soprattutto sul network microvascolare dove l’insulina regola la distribution of blood flow nei distretti metabolici.
Che cosa sta succedendo, a livello molecolare?
Possibili meccanismi: NO, ROS, infiammazione… un equilibrio fragile
Malin et al. riportano come la metformina attenui la riduzione di ET-1 e TNF-α indotta dall’esercizio. Un dato interessante, perché l’eccesso di ET-1 – vasocostrittore potentissimo – è un marker chiave della disfunzione endoteliale nella sindrome metabolica.
Se l’esercizio abbassa ET-1, ma la metformina ne frena il calo, l’effetto finale sulla vasodilatazione risulta inevitabilmente ridotto.
Alcuni studi precedenti avevano suggerito che la metformina interferisse con i processi di adattamento mitocondriale durante l’allenamento, probabilmente modulando complesso I, produzione di ROS e la crosstalk AMPK-mTOR. Qui il fenomeno sembra proiettarsi anche a livello vascolare: meno NO disponibile, meno capacità dell’insulina di modulare il flusso ematico.
Una domanda sorge spontanea: significa che l’associazione metformina + esercizio è da evitare?
Un segnale di prudenza, non un divieto
La lettura deve rimanere contestuale. La metformina mantiene i suoi benefici principali – riduzione della glicemia, miglioramento della sensibilità insulinica sistemica, diminuzione dell’incidenza di T2DM – e l’esercizio rimane una delle terapie più efficaci e imprescindibili per prevenire e trattare la sindrome metabolica.
Il punto è un altro: la risposta vascolare insulinica all’esercizio, nei soggetti a rischio, potrebbe risultare attenuata quando la metformina è assunta quotidianamente. Non un problema clinico immediato, ma un’informazione preziosa per chi sviluppa protocolli di prevenzione personalizzata.
Verso una “medicina dell’interazione”: farmaci ed esercizio non agiscono mai in silenzio
La ricerca sta suggerendo, sempre più chiaramente, che l’associazione esercizio + metformina non produce un semplice effetto additivo. È un’interazione, e come ogni interazione può assumere forme inattese. Quanto conta questo fenomeno nella vita reale? Quali soggetti sono più sensibili? Che ruolo giocano le intensità di esercizio, il timing dell’assunzione, o variabili come infiammazione e microbiota? Il campo è, di nuovo, aperto.
Gli autori lanciano un messaggio implicito: i protocolli combinati dovranno essere studiati con la stessa cura dei farmaci. Non basta sommare ciò che funziona. Bisogna capire come convivono nel corpo umano.
Bibliografia
Malin SK, Heiston EM, Battillo DJ, et al. Metformin Blunts Vascular Insulin Sensitivity After Exercise Training in Adults at Risk for Metabolic Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2025;dgaf551. doi:10.1210/clinem/dgaf551
